El propio síndrome es el trastorno genético más común y afecta a aproximadamente 1 de cada 700 recién nacidos en todo el mundo. En algún momento durante sus primeras horas y días de desarrollo embrionario, sus células en división no logran separar adecuadamente un par de cromosomas entre sí, dejando una copia adicional donde no debería estar. Aunque los científicos saben desde hace más de seis décadas que esta copia extra del cromosoma 21 causa el deterioro cognitivo que experimentan las personas con síndrome de Down, la forma exacta en que sucede sigue siendo un tema de debate.
La hipótesis dominante es que las personas con este síndrome producen demasiadas proteínas codificadas en los genes que residen en el cromosoma 21, y que esta sobreexpresión altera el tiempo, el patrón o el alcance del neurodesarrollo. Esta teoría tiene un nombre: el “efecto de dosis génica”.
Pero en los últimos años, los científicos que utilizan nuevas técnicas de secuenciación de ARN para estudiar células de pares de gemelos, uno con síndrome de Down y otro sin él, han descubierto repetidamente un patrón curioso. No eran solo los genes en el cromosoma 21 los que habían aumentado mucho en las personas con síndrome de Down. En todos los cromosomas, la expresión génica se había vuelto loca. Algo más estaba pasando.
El jueves, un equipo del Instituto Tecnológico de Massachusetts informó en Cell Stem Cell que podría haber encontrado un culpable sorprendente: las células senescentes, los mismos tipos implicados en muchas enfermedades del envejecimiento . El estudio fue pequeño y preliminar, y algunos expertos quieren verlo replicado en muestras de más personas antes de aceptar sus interpretaciones. Pero, sin embargo, son intrigantes.
Intrigante porque esos son los mismos tipos de células que se acumulan y contaminan los tejidos a medida que las personas envejecen, y porque muchas compañías ahora se apresuran a desarrollar medicamentos que eliminen las células senescentes del cuerpo.
“Es muy interesante que la senescencia esté desempeñando un papel en la neuropatología del síndrome de Down”, dijo Tamir Chandra, genetista molecular de la Universidad de Edimburgo que no participó en el nuevo estudio. “Eso abre una nueva puerta para explorar posibles intervenciones”.
La senescencia es una respuesta natural al estrés en la que las células pierden su capacidad de dividirse. Evita que las células viejas, a menudo con fallas, proliferen sin control y causen cáncer. Las células senescentes secretan citocinas, una señal química que las marca para que el sistema inmunitario las destruya. Pero a medida que las personas envejecen, su sistema inmunológico tiene más dificultades para mantenerse al día. Las células senescentes se acumulan, bañando los tejidos en un estofado de citocinas que conduce a la inflamación sistémica. Chandra y otros han descubierto que las células también sufren cambios internos; los cromosomas colapsan y se compactan , alterando los tipos de genes que expresan las células.
Hiruy Meharena nunca había oído hablar de ese fenómeno, cuando en 2016 le preguntó a su asesor postdoctoral, Li-Huei Tsai, director del Centro de Síndrome de Down Alana y del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, si podía utilizar un nuevo método. para medir la arquitectura tridimensional del ADN para mirar dentro de las células cerebrales de las personas con síndrome de Down. Quería saber qué podría decirles acerca de lo que estaba causando la expresión genética que otros grupos habían estado encontrando.
Él y sus colegas pasaron años usando diferentes métodos para medir las diferencias entre dos copias y tres copias del cromosoma 21 en las células progenitoras neurales, y comenzaron a observar reordenamientos genómicos muy drásticos. El equipo de Meharena concluyó que estas células, que dan origen a las neuronas y otros tejidos del sistema nervioso central, simplemente no tienen espacio suficiente para acomodar la copia extra del cromosoma 21. El resultado de este hacinamiento es una reorganización de la forma 3D de el genoma completo del cerebro en desarrollo.
“El núcleo de una célula es como un ascensor cuando está lleno de gente”, dijo Meharena. «Ya está en su capacidad, y luego este cromosoma adicional quiere entrar, por lo que todos los demás cromosomas se juntan para hacer espacio».
El núcleo no es un orgánulo que se expande infinitamente. En su núcleo se encuentra el ADN que está enrollado más libremente para que se exprese más fácilmente: los genes son más accesibles para la maquinaria de producción de proteínas de la célula. Hacia la periferia, el ADN se condensa, lo que significa que esas áreas se expresan poco o nada. Pero agrega un cromosoma adicional a la mezcla y las cosas comienzan a ponerse raras. El ADN de la periferia se desprende y los demás cromosomas comienzan a plegarse sobre sí mismos; out se convierte en in, in se convierte en out, off se convierte en on y, en cierta medida, on se convierte en off.
Al principio, los investigadores no sabían qué hacer con los resultados. “Los datos seguían llevándonos a territorios inexplorados, así que seguimos persiguiéndolos y persiguiéndolos”, dijo Meharena a STAT. «No fue hasta el final del juego que nos dimos cuenta de que lo que estábamos viendo se parecía mucho a la senescencia».
Una vez que lo hicieron, decidieron probar su hipótesis. Trataron sus células con una combinación de dos fármacos senolíticos, dasatinib y quercetina. Si las células fueran realmente senescentes, entonces los medicamentos deberían reducir la cantidad de células senescentes y revertir muchos de los cambios estructurales del ADN y las alteraciones de la expresión génica. ¿Qué es exactamente lo que sucedió?
Pero Meharena enfatizó que la idea era solo una prueba de concepto. “No fue para mostrar los senolíticos como una intervención terapéutica”, dijo. “Todavía es demasiado pronto para eso”. Más bien, espera que al identificar la senescencia inducida por la trisomía como un factor potencial de las anomalías del desarrollo neurológico observadas en el síndrome de Down, su trabajo pueda inspirar nuevas áreas de investigación para futuros tratamientos.
Chandra también advirtió que probar los fármacos senolíticos experimentales existentes para intervenir en el desarrollo del cerebro en medio del síndrome de Down sería prematuro. Los medicamentos utilizados en este estudio tienen efectos secundarios significativos y peligrosos. Y se necesita mucho más trabajo para determinar qué tipo de papel desempeñan las células senescentes en la conducción de la enfermedad.
“Todo el mundo piensa que las células senescentes son siempre perjudiciales”, dijo Chandra. Pero en los últimos años, los estudios han demostrado que estas células a veces adquieren funciones nuevas y útiles. “Antes de comenzar a inyectar a las personas medicamentos senolíticos, realmente necesitamos comprender mucho mejor qué hacen estas células en el cerebro”, dijo.
El impacto más inmediato del nuevo estudio puede ayudar a otros investigadores a decidir qué no hacer, dijo Chris Link, quien estudia enfermedades neurodegenerativas en la Universidad de Colorado y trabajó en uno de los artículos que encontró una alteración generalizada de la expresión génica en las células de personas con síndrome de Down.
Puede que sea el trastorno genético más común, pero el síndrome de Down también es uno de los más difíciles de estudiar. A diferencia de las enfermedades causadas por un error tipográfico de una sola letra de ADN o una mutación más sustancial en un solo gen, no hay formas fáciles de introducir un cromosoma completo en células en placas de Petri o modelos animales. Los modelos más utilizados son ratones que han sido diseñados para tener un cromosoma extra largo que lleva versiones de ratón de dos tercios de los genes que se encuentran en el cromosoma 21 humano. Pero no recapitulan completamente el hacinamiento físico que los datos de Meharena sugieren que podría ser un mayor parte del problema.
«Así que esto podría convertirse en una observación importante para que la gente tenga en cuenta al hacer estos modelos de ratones, que tal vez no puedan estar tan centrados en los genes como lo han sido», dijo Link. También hay esfuerzos para tratar el síndrome de Down silenciando el cromosoma adicional. Pero si su tamaño es tan importante como su actividad, es posible que esos esfuerzos no tengan éxito.
«Es algo así como una revelación científica que todos estos cambios que la gente ha visto pueden ser impulsados por estas asociaciones cromosómicas a gran escala», dijo Link, siempre que el modelo se mantenga. Cuando el grupo de Link comparó los perfiles de expresión genética que encontró con lo que otros grupos encontraron en personas con síndrome de Down, los patrones fueron realmente diferentes. “Así que este es un buen trabajo, pero necesita ser replicado en más personas para ver si realmente es un fenómeno general”, dijo.
Aunque escéptico, Link ve por qué esta explicación es tan tentadora; reúne tantos hilos de toda la biología. La senescencia, y la inflamación crónica que provoca, es un sello distintivo del envejecimiento . La inflamación también se ha ofrecido como una explicación de la mortandad de neuronas observada en los cerebros de Alzheimer. Las personas con síndrome de Down envejecen más rápido que otras personas y tienden a desarrollar la enfermedad de Alzheimer a tasas mucho más altas . También tienen sistemas inmunológicos deteriorados, lo que puede dificultar que sus cuerpos eliminen las células senescentes. Los estudios han encontrado consistentemente que las personas con síndrome de Down tienen más células senescentes que otras personas. “Así que todo encaja”, dijo Link.
Pero en muchos sentidos, la nueva investigación plantea tantas preguntas como respuestas. Cuando Meharena y sus colaboradores repitieron todos sus análisis con las células madre que usaron para crear las células progenitoras neurales, todo el caos genético que habían observado desapareció. “Cualquiera que sea la interrupción que esté ocurriendo, se está activando en el estado progenitor neuronal”, dijo.
Entonces, ¿por qué las células progenitoras neurales son tan sensibles a este cromosoma adicional cuando las células madre no lo son? ¿Qué los hace tan especiales? ¿Y qué pasa con otros tejidos, como los del corazón? ¿Son vulnerables a esta reorganización nuclear también? Esas son preguntas que Meharena ahora está explorando con un laboratorio propio en la Universidad de California, San Diego.
“Si podemos aprender por qué las células madre parecen ser capaces de incorporar el cromosoma adicional sin mayores problemas, tal vez podamos aplicar eso a las intervenciones terapéuticas”, dijo. “Como mínimo, esperamos que abra nuevas vías sobre cómo vemos el síndrome de Down, que parece haber este otro elemento que juega en una línea de tiempo diferente que realmente necesitamos explorar más”.